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CNIO发现端粒短时雷帕霉素具有有害作用

在过去的几十年中,我们发现,至少在动物模型中,可以在实验室中控制的生化过程对衰老的速度有很大的影响。端粒缩短是这些过程之一。另一个是细胞检测mTOR蛋白介导的营养的能力。研究人员已经能够通过修饰其中任一物种来延长许多物种的寿命。但是,如果我们同时操纵两者呢?西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的一个小组现在对其进行了首次研究,结果出乎意料。通过使用雷帕霉素(一种mTOR抑制剂)治疗来阻止营养物的感应,会延迟健康小鼠的衰老,但奇怪的是,它会使端粒短的小鼠的疾病和早衰恶化。这一发现对于治疗与短端粒有关的疾病具有重要意义,对于与短端粒有关的与年龄有关的疾病也具有重要意义。这项研究由CNIO的玛丽亚·布拉斯科(Maria Blasco)领导的端粒和端粒酶小组完成,已发表在自然通讯,第一作者是Iole Ferrara-Romeo。

染色体末端的端粒保留了细胞的遗传信息。它们随着年龄的增长而缩短,直到不再能发挥其功能为止:细胞停止分裂,并且组织由于无法再生而老化。

另一方面,细胞检测营养的能力取决于激活mTOR蛋白的一系列生化信号。这是基本的分子途径,因为它控制细胞和整个生物的生长。它在衰老中也起着核心作用:如果mTOR通路受阻,衰老就会减慢。但这仅在年轻健康的小鼠中得到证实。当小鼠的端粒短,与衰老和某些称为端粒综合征的疾病有关时,会发生什么?

mTOR抑制剂是雷帕霉素,雷帕霉素可延长酵母,果蝇,蠕虫和小鼠的寿命,并显着降低正常端粒小鼠的癌症发生率。

研究人员想测试雷帕霉素是否还能延长端粒短的小鼠的寿命,但他们发现情况恰恰相反:它们的衰老速度提高了50%。这一基本发现使作者发现mTOR实际上对于端粒短的小鼠的存活很重要,因此阻断它具有负面作用。

对“端粒综合症”的治疗意义

但这也有临床意义。端粒短与所谓的端粒综合症,先天性角化病,再生障碍性贫血,肺和肝纤维化等疾病以及其他退行性疾病相关,或由之引起。雷帕霉素阻断mTOR途径被认为是对抗这些疾病的一种可能策略,但研究结果表明,这种方法不起作用甚至有害。

作者写道:“鉴于抑制mTOR通路延长寿命的所有有益作用,在这里我们着眼于雷帕霉素治疗是否还能改善端粒酶缺陷型短端粒小鼠的过早衰老表型和缩短其寿命。” 。但是,尽管“在具有正常端粒的对照小鼠中,雷帕霉素可以延长寿命,但是在具有短端粒的小鼠中,雷帕霉素却可以缩短寿命。我们没有想到这一点。这些结果对于人类疾病中端粒严重短的人类疾病具有临床意义”。解释论文作者Maria Blasco和PaulaMartínez。

对营养更敏感

研究人员的另一个惊喜是发现,在端粒短的小鼠中,mTOR通路被高度激活,也就是说,它们的细胞对营养物质的存在比往常更敏感。作者解释说,正是正是由于检测到营养的能力增强,这些小鼠才能存活,这一出乎意料的结论可能为端粒综合征的治疗研究开辟新的途径。

Blasco解释说:“这一发现表明,mTOR途径的过度激活对于补偿端粒短造成的问题是必要的。”

实际上,已知在老年小鼠的某些器官中mTOR也被过度激活,这可能表明这不仅与异常加速衰老有关,而且与自然生理衰老有关。

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