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利用病原菌的弱点开发新的抗生素

抗生素仍然是抵抗细菌感染的最重要武器。但是由于越来越多的抗药性,医学已经用尽了“弹药”。慕尼黑工业大学和马克斯·普朗克分子生理研究所的科学家现在已经阐明了蛋白水解复合物ClpX-ClpP的结构。这是开发针对细菌中缺陷蛋白降解过程的创新抗生素的关键。

欧洲每年有将近700,000的人因抗药性病原体而感染。其中约有33,000人死亡。尽管存在着巨大且全球范围内日益增加的危险,但在过去的几十年中,很少有新的抗生素得到开发和批准。

视力没有改善。因此,迫切需要在病原菌中寻找新的攻击点,并开发利用这些弱点的新抗生素。

新的作用机制消灭细菌

蛋白水解酶ClpP是抗菌疗法特别有希望的攻击点:一方面,它在细菌代谢中起着重要作用;另一方面,它可以确保缺陷蛋白的受控降解。

但是为此目的,它需要ClpX蛋白作为起始助剂。在具有ClpP的复合物中,ClpX识别应降解的蛋白质,将其展开并将其引导到其桶状降解室中。

由慕尼黑工业大学(TUM)的斯蒂芬·西伯(Stephan Sieber)教授和多特蒙德的马克斯·普朗克分子生理研究所所长Stefan Raunser教授领导的小组的科学家现已阐明了ClpX-ClpP蛋白水解的三维结构首次复合,从而为将来的药理策略奠定了重要基础。

一类新的潜在抗生素-所谓的酰基肽肽(ADEP)抗生素-在没有ClpX支持的情况下,也会通过ClpP不受控制地降解。结果,重要的蛋白质也被破坏-对细菌造成致命的后果。

这种独特的作用机制在抵抗病原细菌方面具有巨大的创新潜力。普通抗生素通过抑制生命过程起作用,在这种情况下,抗菌作用是通过激活过程来实现的。

消除细菌

除了降解有缺陷的蛋白质外,ClpP还是细菌毒素库生产中的决定性调节剂,细菌毒素库主要负责许多病原体的致病作用。

在TUM上,由Stephan Sieber教授领导的小组多年来一直在成功地研究ClpP蛋白酶,并且已经开发出了许多有效的ClpP和ClpX抑制剂,这些抑制剂可以停止细菌毒素的产生,因此可以或多或少地解除武装他们。DóraBalogh现在设法生产并稳定了ClpX-ClpP复合物。

阐明ClpX-ClpP结构的新可能性

但是直到最近,ClpX-ClpP复合体的结构仍无法详细阐明。由分子生理学MPI的Stefan Raunser教授领导的小组的研究员Christos Gatsogiannis博士现在已经通过低温电子显微镜对其进行了管理。

借助这项技术,他们能够证明ADEP和ClpX在同一位置停靠在ClpP上,但是以不同的方式控制蛋白质的降解过程:尽管ClpX不会导致ClpP的结构发生改变,但是ADEP带来了意外开放的综合体。结果,完整蛋白质也以不受控制的方式降解,并且没有ClpX的支持。

来自多特蒙德和慕尼黑的研究团队对这种机制的阐明是开发针对ClpP的创新性抗生素物质的里程碑。

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